鹽酸維拉佐酮(商品名為Viibryd)，是由美國(guó)Trovis Pharmaceuticals LLC公司開(kāi)發(fā)的一種具有雙重作用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑和5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，并于2011年1月被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療成年人中重度抑郁癥。
其抗抑郁的作用機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為其可以高效地阻斷5-HT再攝取位點(diǎn)，同時(shí)與去甲腎上腺素、多巴胺再攝取位點(diǎn)無(wú)高親和力，與5-HT1A受體親和力高，從而對(duì)抑郁癥有一定的療效。臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，其療效明顯優(yōu)于安慰劑，耐受性好，不良反應(yīng)小。
沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)教授、博士研究生導(dǎo)師孫鐵民用流動(dòng)化學(xué)的方法研究其工藝，成功用于生產(chǎn)>2公斤鹽酸維拉佐酮，純度99.93%，總收率56.2%，相關(guān)研究?jī)?nèi)容已經(jīng)發(fā)表在了期刊《Org. Process Res. Dev》上。
傳統(tǒng)合成路線
鹽酸維拉佐酮的傳統(tǒng)合成方法大多合成步驟較長(zhǎng)，或使用了不宜購(gòu)買(mǎi)、保存或價(jià)格昂貴的試劑，雜質(zhì)多且收率低，同時(shí)面臨脫保護(hù)基后處理繁瑣，環(huán)境溫度要求苛刻等問(wèn)題，不利于產(chǎn)業(yè)化大量制備，工業(yè)化較難。
圖1：合成路線1
圖2：合成路線2
圖3：合成路線3
流動(dòng)化學(xué)工藝改進(jìn)創(chuàng)新
沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)教授、博士研究生導(dǎo)師孫鐵民用流動(dòng)化學(xué)的方法研究其工藝，進(jìn)行了改進(jìn)創(chuàng)新，將反應(yīng)溫度從傳統(tǒng)反應(yīng)所需的-78℃提高到-25℃，實(shí)驗(yàn)收率達(dá)到90%，公斤級(jí)合成總收率達(dá)到60%左右，純度99.93%。
圖4：創(chuàng)新合成路線
創(chuàng)新工作1
表1：溫度變化對(duì)收率的影響
創(chuàng)新工作2
圖5：實(shí)驗(yàn)對(duì)比
理解反應(yīng)機(jī)理對(duì)于流動(dòng)化學(xué)至關(guān)重要。如圖5，實(shí)驗(yàn)A收率僅有25%，實(shí)驗(yàn)B收率可達(dá)到85%。
圖6：解決思路
替換羥基，這可以減少副反應(yīng),減少雜質(zhì)，提高反應(yīng)收率。
相較于反應(yīng)釜反應(yīng)，通過(guò)流動(dòng)化學(xué)微反應(yīng)技術(shù)合成鹽酸維拉佐酮，進(jìn)一步提高了關(guān)鍵中間體的質(zhì)量和收率，使其更適于工業(yè)化生產(chǎn)。藥物生產(chǎn)中的質(zhì)量、純度、成本問(wèn)題得到很好兼顧。
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