瑞來巴坦具有2個(gè)手性胺立體中心和1個(gè)獨(dú)特的脲基序的二氮雜雙環(huán)辛烷單元(簡稱脲環(huán))，精致的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對其活性至關(guān)重要。脲環(huán)構(gòu)建復(fù)雜，快速、高效、安全地構(gòu)建脲環(huán)是瑞來巴坦合成的研究重點(diǎn)。
目前，主要采用三光氣環(huán)合構(gòu)建脲環(huán)，但反應(yīng)條件苛刻。在有機(jī)合成中,光氣由于廉價(jià)、反應(yīng)活性高的特點(diǎn)在工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛，但由于其具有劇毒性、低沸點(diǎn)、強(qiáng)揮發(fā)性，且在使用中難以計(jì)量,導(dǎo)致使用光氣的傳統(tǒng)釜式反應(yīng)存在較高的安全風(fēng)險(xiǎn)。
相比于傳統(tǒng)釜式反應(yīng)，連續(xù)流微反應(yīng)具有比表面積大、可精準(zhǔn)控制反應(yīng)時(shí)間和物料配比、傳質(zhì)傳熱快、操作安全、抑制副反應(yīng)發(fā)生等優(yōu)點(diǎn)，可有效提高工業(yè)化生產(chǎn)效率。
基于此，作者以4-((2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ⅱ)為原料，在連續(xù)流微反應(yīng)器中通過三光氣環(huán)脲反應(yīng)合成瑞來巴坦關(guān)鍵中間體4-((2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1甲酸叔丁酯(Ⅰ)，并對其合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，其合成路線如圖1所示。
圖1 目標(biāo)化合物Ⅰ的合成路線
合成方法
連續(xù)流微反應(yīng)器裝置由1個(gè)帶Luer連接的5000μL玻璃氣密注射器、2個(gè)帶Luer連接的1000μL玻璃密封注射器、1臺1.0mL氟化乙烯-丙烯盤管反應(yīng)器1(內(nèi)徑0.8mm)和1臺1.5mL氟化乙烯-丙烯盤管反應(yīng)器2(內(nèi)徑0.8mm)組成(圖2)。
化合物Ⅱ(2.4mol·L-1,432mg,1.0mmol)和iPr2NEt(580μL,3.2mmol)的DCM溶液通過注射器泵A泵入(60μL·min-1),三光氣(0.8mol·L-1,237mg,0.8mmol)的DCM溶液通過注射器泵B泵入(60μL·min-1)；上述2種溶液通過T型混合器混合，并通過反應(yīng)器1(內(nèi)體積1.0mL,tR1=8.4min)在0℃下泵入。反應(yīng)器1輸出的反應(yīng)混合物在T型接頭處與10%H3PO4水溶液(120μL·min-1)混合,在25℃下進(jìn)入反應(yīng)器2(內(nèi)體積1.5mL,tR2=6.3min)。反應(yīng)器2末端出口接收目標(biāo)化合物Ⅰ混合液,完畢后加入適量飽和NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，用蒸餾水洗滌3次后，收集有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮除去溶劑，得到淺黃色油狀物；在45℃水浴鍋中加入甲基叔丁基醚(MTBE)攪拌30min，再次減壓濃縮除去MTBE，得到白色固體目標(biāo)化合物Ⅰ，收率98%。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:7.46~7.32(m,5H),6.56(d,J=8.3Hz,1H),5.05(d,J=11.4Hz,1H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),4.01(m,2H),3.90(m,2H),3.29(m,1H),2.99(d,J=11.6Hz,1H),2.94~2.77(m,2H),2.64(d,J=11.5Hz,1H),2.37(dd,J=14.5Hz、7.1Hz,1H),2.02~1.82(m,4H),1.58(m,1H),1.45(s,9H),1.29(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3),δ:169.00,167.71,154.81,135.73,129.40,128.97,128.72,79.89,78.45,60.59,57.97,47.67,46.91,32.18,31.92,28.55,20.97,17.38。
結(jié)果與討論
溶劑對目標(biāo)化合物Ⅰ收率的影響(表1)
堿對目標(biāo)化合物Ⅰ收率的影響(表2)
流速及保留時(shí)間對目標(biāo)化合物Ⅰ收率的影響(表3)
溫度對目標(biāo)化合物Ⅰ收率的影響
以DCM為溶劑、iPr2 NEt為反應(yīng)用堿，在流速為 60μL·min-1、保留時(shí)間為14.7min的條件下，當(dāng)反應(yīng)器1和2的溫度為0℃時(shí)，目標(biāo)化合物Ⅰ的收率為 94%；當(dāng)反應(yīng)器1和2的溫度為25℃時(shí)，收率為 72%；當(dāng)反應(yīng)器1溫度為0℃、反應(yīng)器2溫度為25℃ 時(shí)，收率達(dá)到最高,為98%。
而傳統(tǒng)間歇反應(yīng)需將原 料冷卻至-18℃，反應(yīng)溫度需控制在-8℃以下。因此，連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)合成瑞來巴坦關(guān)鍵中間體避免了傳統(tǒng)間歇反應(yīng)條件苛刻的問題。
結(jié)論
以4-((2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ⅱ)為原料，與三光氣、N,N-二異丙基乙胺和10%磷酸水溶液構(gòu)建多組分體系，采用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)合成了瑞來巴坦關(guān)鍵中間體4 ((2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Ⅰ)。
確定最佳合成條件如下：溶劑為二氯甲烷、堿為N,N-二異丙基乙胺、流速為60μL·min-1、保留時(shí)間為14.7min、 反應(yīng)器1溫度為0℃、反應(yīng)器2溫度為25℃，在此條件下，目標(biāo)化合物Ⅰ的收率可達(dá)98%。該工藝避免了傳統(tǒng)間歇反應(yīng)條件苛刻的問題，大幅縮短了反應(yīng)時(shí)間，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
參考文獻(xiàn)
DOI:10.3969/j. issn.1672-5425.2024.09.010 王池,董江湖,趙晨熙,等.連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)合成瑞來巴坦關(guān)鍵中間體[J].化學(xué)與生物工程,2024,41(9):53-56. 53 WANGC,DONGJH,ZHAOCX,etal.SynthesisofRelebactamkeyintermediatebycontinuousflowmicroreactiontechnology[J]. Chemistry&Bioengineering,2024,41(9):53-56.
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